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SORDERA TEMPRANA EN ADULTOS (EOAD)


 

Early Onset Adult Deafness (EOAD) in Rhodesian Ridgebacks
Aparición de sordera temprana en adultos en Rhodesian Rigebacks
Traducción de Vanessa Moyano (Molema Mua Rôo Rhodesian Ridgebacks)

Junio 2014

Como previamente se ha explicado, el Dr. Mark Neff llevó a cabo la secuencia completa del genoma de un Ridgeback afectado, con la idea que dicho análisis sería capaz de estrechar la localización de la posible mutación responsable del EOAD, de los 2,4 billones de pares de bases que hay en el genoma completo a una franja que contiene “sólo” 3,5 millones de pares de bases. El análisis de esta franja de ADN estrechó la búsqueda a 125 mutaciones candidatas.
El último año Dr. Neff secuenció el genoma de otro Ridgeback relativamente no relacionado con el EOAD y encontró que de las 125 mutaciones candidatas, sólo 41 eran homocigóticas en el segundo perro afectado.
En la siguiente fase del proyecto, Dr. Neff y su colega Allson Ruhe del ProjectDog, genotiparon estas 41 mutaciones contra 45 RR más; 5 de ellos afectados, 3 portadores (padres del perro afectado) y 37 no afectados. Este estudio identificó 24 mutaciones que encajaban con el modelo esperado para una mutación recesiva causal.

  • Homocigótico en perros afectados
  • Heterocigótico en perros portadores conocidos (padre o madre de los perros afectados)
  • No presente en los perros no afectados y no portadores.

De estas 24 mutaciones, basadas en un razonamiento científico que no voy a intentar explicar, identificaron 5 mutaciones de lo “más interesante”.
Desde esta fase hasta hoy en día, Allison Ruhe del ProjectDog ha genotipado 3-5 de estas mutaciones contra un total de 405 Ridgebacks, algunas de las muestras fueron recogidas hace ya 10 años cuando el Dr. Neff estaba todavía en UC Davis y muchas han sido recibidas en los últimos años desde que está en Van Adel Institute.
Estos marcadores encajan bastante con el perfil de la enfermedad, son como sigue:

  • De 24 perros afectados de EOAD, 21 eran homocigóticos en todas las mutaciones testadas.
  • De 14 perros conocidos portadores, todos eran heterocigóticos en todas las mutaciones testadas.
  • De 69 perros familiares ( relacionados con los perros sordos pero no siendo ni el padre ni la madre), 25 tenían una copia de cada mutación y por lo tanto eran portadores. Los otros 44 no tenían copias de las mutaciones, por lo tanto libres.
  • De los 298 perros restantes de status desconocido, 17 tenían una copia de las mutaciones testadas por lo tanto portadores, presuntamente no relacionados con los anteriores. Los 281 restantes no tenían copias de las mutaciones, por lo tanto libres.

Como se ha explicado anteriormente, 3 perros de los 405 testados hasta hoy en día son casos excepcionales, pues se consideraron afectados (sordos) pero no se ha encontrado en su ADN ninguna mutación.
Hay diversas posibles explicaciones a este falso negativo, incluyendo una confusión de muestras o un diagnóstico equivocado del perro. Desgraciadamente las muestras de estos perros fueron enviadas hace más de 10 años y estos perros ya han fallecido, por lo que es imposible volver a recopilar las muestras. Por lo tanto, estos 3 resultados se han considerado como “falsos negativos”  y perros relacionados familiarmente con éstos pueden seguir informando de su status.
Sin embargo, se debe reconocer que de las muestras de los restantes 21 perros afectados enviadas en los últimos 10 años encajan con el modelo de homocigóticos en las mutaciones testadas.
Uno o más de estas 5 mutaciones correlativas casi seguro resultarán en el código de una proteína defectuosa que es la actual causa del EOAD. Sin embargo, a los criadores, el identificar la actual causa de la mutación es menos importante ya que lo marcadores que han sido evaluados parecen ser fuertemente predictivos.
De los 405 perros examinados con las mutaciones candidatas, no ha habido falsos positivos (perros con dos copias de las mutaciones pero que eran sin embargo no afectados o perros con ninguna copia de las mutaciones pero que eran padre o madre de un perro afectado) y hay sólo 3 falsos negativos (perros con ninguna copia de las mutaciones pero que si estaban afectados por la enfermedad). Por consiguiente, el poder predictivo de los marcadores estudiados es muy bueno.
El proyecto está entrando ahora en una nueva fase en la cual será de gran beneficio testear otros 500 perros, idealmente de familias con pedigrees sospechosos y de también a su vez  beneficioso para los propietarios pues se acelera el acceso al status de la enfermedad.
En esta fase de búsqueda del proyecto, todas las muestras de perros aportadas se testearán con múltiples mutaciones candidatas con la intención de reducir el número de marcadores correlativos. Eventualmente, el objetivo es excluir todos los marcadores hasta que se encuentre la única mutación causante.
Esto se considera una extensión del proyecto de búsqueda ya que cada muestra de ADN aportada será examinada con múltiples marcadores (en algunos casos, tantas como 5 exámenes por cada perro). Se recomienda que las personas que envían las muestras contribuyan con una modesta donación económica de 15$ por muestra para los primeros 500 perros testados en esta fase para ayudar económicamente en los altos costes que dichas pruebas suponen.
Las muestras pueden ser enviadas después de registrarse online en el ProjectDog. La dirección web es www.projectdog.org/ De las opciones en la zona superior de la página, seleccionar “DISCOVERY TESTING”. Estas muestras serán examinadas con múltiples mutaciones candidatas y el resultado del test será clasificado de las 4 maneras siguientes:

  • High confidence clear (Altamente seguro de estar Libre ) - todos los marcadores testados son homocigóticos para los alelos normales, perro sin afectación, libre del desorden.
  • High confidence carrier (Altamente seguro de ser portador) - todos los marcadores testados son heterocigóticos, un alelo normal y otro alelo con la mutación, pero el perro da signos normales (sin sordera), puede transmitir ambos casos, un gen normal o uno afectado, a su progenie.
  • High confidence affected (Altamente seguro de estar afectado) – todos los marcadores testados son homocigóticamente mutados; si es homocigótico y no está afectado (no es sordo), este caso pasará a ser “caso excepcional” y se seguirán analizando. Los propietarios serán informados para hacer un seguimiento individualizado.
  • Excepcionally Informative (Excepcionalmente informativo) – interpretación reservada. El resultado sugiere una recombinación sobre los marcadores testados. Este tipo de resultados son informativos porque pueden ayudar en la exclusión de otros marcadores que están siendo utilizados como responsables del desorden en la raza. Los propietarios serán informados para hacer un seguimiento individualizado.

Si deseas participar en esta fase del proyecto, el código de paso para las primeras 500 muestras será “liondog”. Cuando los resultados estén disponibles, se podrá acceder directamente desde la página web de ProjectDog.
El Dr. Neff y su equipo están altamente agradecidos a todos los propietarios y criadores por su contribución en las muestras a lo largo del estudio.
Si alguien ha enviado alguna muestra anteriormente, el equipo puede ya informar de los resultados si están disponibles. Algunas de las muestras se usaron para los estudios iniciales y pueden no haber sido testadas para los marcadores actuales o las muestras se han agotado o bien quedaron en el UC Davis y por lo tanto no están disponibles para ProjectDog. Sin embargo aquellas muestras enviadas en el 2012 o antes, se recomienda que se vuelva a enviar una muestra actual. Si vuestro perro ha fallecido e igualmente estaríais interesados en conocer el resultado, por favor contactarme a mi (heathcock@berkeley.edu). Mantendré una lista y el equipo de ProjectDog enviará una petición formal a UCD para subministrar muestras archivadas para su examen. Nuestra experiencia es que pueden tardar varios meses hasta conseguir las muestras archivadas en UCD.
Si has enviado muestras recientemente, por favor escribe a (ridge@projectdog.org) e incluye la siguiente información:
1. Submitter name
2. Dog name
3. Approximate date the sample was provided
4. Type of sample submitted (i.e. blood sample, buccal swab, saliva swab) if known.
Si los resultados individuales están disponibles, un informe será enviado tan pronto sea posible.
En el futuro, toda las muestras enviadas a través del portal online de ProjectDog  serán testadas con los marcadores actuales y los resultados aparecerán automáticamente en vuestra página de myDog.
Clayton Heathcock
heathcock@berkeley.edu

Traducción de Vanessa Moyano (Molema Mua Rôo Rhodesian Ridgebacks)

 

 

 

 
   
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